Früher zuschlagen

Noch immer gibt es kein hochwirksames Alzheimer-Mittel. In ihrer Not will die US-Arzneimittelbehörde FDA jetzt auch schwache Kandidaten zulassen.

Es war eine ernüchternde Bilanz, die Nicholas Kozauer und Russell Katz Mitte März im New England Journal of Medicine zogen. Trotz beachtlicher Erfolge in der Alzheimer-Forschung sei die Medikamentenentwicklung „enttäuschend“ verlaufen, klagen die Mitarbeiter der US- Arzneimittelbehörde FDA (link:doi.org/kv7). Ist bei einem Patienten die Demenz erst einmal voll ausgebrochen, sind die Mediziner hilflos. Die Behandlung müsse viel früher ansetzen – wenn die Hinweise auf das herannahende Übel noch so schwach seien, dass niemand an Alzheimer denken würde.

Die FDA-Mitarbeiter ziehen daraus eine Konsequenz, die ein völliges Umdenken in der Medikamentenentwicklung bedeuten würde. Bisher ist es üblich, neue Medikamente zunächst nur an den hoffnungslosesten Fällen zu erproben. Häufig sind das Patienten, denen andere Therapien nicht mehr helfen. Jetzt wollen die Beamten Wissenschaftlern und Pharmakonzernen erlauben, ihre erfolg- versprechendsten Wirkstoffe an Menschen zu testen, bei denen noch nichts auf eine sich entwickelnde Alzheimer-Erkrankung hindeutet - abgesehen von einigen Laborwerten. Und die Behörde geht noch einen Schritt weiter: sie würde sogar eine Zulassung erwägen, wenn diese äußerlich gesunden Probanden nach der Gabe des Medikaments in Kognitionstests auch nur ein wenig besser abschnitten als zuvor.

Damit würde die FDA die Hürde für eine Vermarktung auf ein Minimum senken. Das hätte auch für den deutschen Markt Folgen, denn die FDA arbeitet in vielen Belangen eng mit der europäischen Zulassungsbehörde EMA zusammen.

Um ein Alzheimer-Mittel verkaufen zu dürfen, musste der Hersteller bisher nicht nur nachweisen, dass es die Fähigkeiten, sich zu erinnern und Probleme zu lösen, deutlich verbessert. Die Patienten müssen auch ihren Alltag wieder besser bewältigen können, etwa wenn es um Körperpflege oder Haushaltsführung geht. Doch genau das hat bis heute niemand geschafft. Seit 1998 sind mindestens 103 Forschungsprojekte von Pharmaunternehmen gescheitert, die es immerhin zur klinischen Erprobung, also bis zu Tests an Patienten, gebracht hatten. Drei Mittel mit sehr begenzter Wirkung – sie verzögern das Fortschreiten der Krankheit um ein bis zwei Jahre – ließen die Behörden in diesem Zeitraum zu. Das ist, obwohl eine gewisse Ausfallrate in der Medikamentenentwicklung durchaus normal ist, eine ernüchternde Bilanz.

Die Reformbestrebungen der FDA sind eine Reaktion darauf – und auf den steigenden politischen Druck, endlich effektiver gegen Alzheimer vorzugehen. Geschätzte 36 Millionen Menschen leiden weltweit an Demenz, über eine Million allein in Deutschland. Mindestens 60 Prozent von ihnen haben die Alzheimer-Krankheit. Aufgrund der steigenden Lebenserwartung der Menschen könnte sich die Zahl der Demenzkranken bis 2030 verdoppeln, bis 2050 sogar verdreifachen. Die damit verbundenen Kosten für die Gesellschaft sind enorm. In den USA beziffern die Centers of Disease Control die ausgaben für ärztliche Versorgung und Pflege auf aktuell gut 200 Milliarden Dollar pro Jahr. Dabei ist nicht einmal einberechnet, dass meist Angehörige die Kranken lange versorgen.

Das Absenken der Zulassungshürden würde auch den neuesten Erkenntnissen der Alzheimer-Forschung entsprechen. „Es hat einen großen Umbruch gegeben, Alzheimer wird heute ganz anders betrachtet als noch vor einigen Jahren“, sagt Thomas Klockgether, Direktor für klinische Forschung am Deutschen Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Bonn. „Wir denken heute, dass die schwerwiegende Demenz mit ihren Begleiterscheinungen, die wir immer unter Alzheimer verstanden haben, nur das Endstadium der Krankheit ist. Dem geht aber ein jahrzehntelanger, schleichender Verlauf voraus.“ Die Chancen, diesen Verlauf zu bremsen oder aufzuhalten, stehen besser, je früher man eingreift, glauben die Wissenschaftler – eben auch, weil alle späten Interventionen bisher erfolglos waren.

Deshalb gründen sich große Hoffnungen auf umfangreiche klinische Studien mit zwei Antikörpern, die der Schweizer Pharmakonzern Roche gerade begonnen hat. Beide Antikörper richten sich gegen Beta-Amyloid, jenes Eiweiß, das sich im Gehirn von Alzheimer-Kranken zu sogenannten Plaques zusammenklumpt. Der Wirkstoffkandidat Gantenerumab, der in Zusammenarbeit mit der deutschen Biotechfirma Morphosys entstand, soll an Patienten mit prodromaler Alzheimer-Demenz getestet werden. Das ist ein Frühstadium der Krankheit, bei dem die Betroffenen unter überdurchschnittlichen Gedächtnisproblemen leiden. In einer weiteren Studie werden Personen mit einer genetischen Prädisposition für Alzheimer Gantenerumab erhalten. Parallel erprobt Roche den zweiten Antikörper, Crenezumab, an Menschen aus der Gegend von Medellin in Kolumbien. Sie tragen ebenfalls eine Mutation, die für Alzheimer anfällig macht.

Solche Studien sind aufwändig und teuer. „Um 30 geeignete Probanden zu finden, müssen wir häufig 100 Personen überprüfen“, sagt Luca Santarelli, Roches Forschungschef für Neurowissenschaften. Die Freiwilligen müssen sich über mindestens zwei Jahre Rückenmarkspunktionen unterziehen, um den Beta-Amyloid-Spiegel zu messen, sie müssen Gehirnscans und Gedächtnistests absolvieren. Umso erstaunlicher, dass die Schweizer beide Projekte derart vorantreiben. Denn erst im vergangenen Sommer scheiterten zwei ganz ähnliche Beta-Amyloid- Antikörper anderer Pharmafirmen spektakulär in Studien an Alzheimer-Patienten mit moderaten Symptomen. Zwar reduzierten sich die Plaques, der Zustand der Patienten verbesserte sich aber nicht. Die Forschung an einem der Wirkstoffe wurde daraufhin eingestellt, der andere bekommt eine letzte Chance: er wird neben Gantenerumab an Patienten mit genetischer Alzheimer- Prädisposition getestet.

„Bis jetzt sind alle Versuche, die sich gegen Beta-Amyloid richteten, leider negativ ausgefallen. Es ist daher dringend erforderlich, auch ganz neue Angriffspunkte für Therapien in Betracht zu ziehen“, sagt der Bonner Neurowissenschaftler Klockgether. Damit spricht er das zentrale Dilemma der Alzheimer-Forscher an: Trotz vieler kleiner Fortschritte ist nach wie vor nicht klar, wodurch die Krankheit eigentlich entsteht. Es gibt die Beta-Amyloid- Plaques im Gehirn, es gibt die falsch gefalteten Tau-Proteine in den Nervenzellen, es gibt Areale verendeter Nervenzellen, doch was Ursache und was Folge ist, konnten die Wissenschaftler bis heute nicht endgültig klären.

Seit langem spaltet sich die Forschergemeinde in zwei Lager. Das eine glaubt an eine zentrale Rolle von Beta- Amyloid, das andere nicht. Neue Erkenntnisse zeichnen ein immer komplexeres Bild der Krankheit. So fanden Münchner Neurowissenschaftler im Umfeld der Plaques nicht nur die zu erwartenden inaktiven und verkümmernden nervenzellen. sie entdeckten auch auffällige Ansammlungen hyperaktiver Neurone, die denen von Epileptikern ähnelten. Auch die Mitochondrien, die Kraftwerke der Zellen, scheinen in den Gehirnen der Patienten nicht richtig zu funktionieren. Bei vielen Patienten treten zudem Veränderungen der Blutgefäße auf. Entzündungsprozesse spielen eine Rolle. Diabetes, Bluthochdruck und Fettleibigkeit erhöhen auf unbekannte Weise das Risiko, irgendwann einmal an Alzheimer zu erkranken.

Obwohl die Forschung immer mehr Spuren verfolgt, bleibt die Medikamentenentwicklung eingleisig. Mehr als ein Drittel der Wirkstoffe, die in einem späten Stadium der klinischen Tests sind, greifen Beta-Amyloide an – oder die Enzyme, die Beta-Amyloide erzeugen. Diese Sekretasen zeichnen schneiden das üble Molekül aus dem Vorläufer-Protein APP heraus. „Wir halten die Beta-Amyloid-Hypothese für die glaubwürdigste“, sagt Santarelli, „wir denken, das Problem ist nicht, dass man Beta-Amyloid entfernen muss, sondern, wann man es entfernt.“ Etwa Ende 2015 rechnet er mit ersten Ergebnissen aus Roches Antikörper-Studien. „Selbst wenn die Behandlung bei den genetisch vorbelasteten Personen wirkt, heißt das noch lange nicht, dass sich die Ergebnisse auf die viel größere Zahl der spontan auftretenden Alzheimer-Fälle übertragen lässt“, warnt Klockgether. Was sich aber sehr wohl sagen lässt: Wenn auch diese Studien fehlschlagen, ist die Beta-amyloid-theorie endgültig tot.

Ist es richtig, so viele Ressourcen auf eine Karte zu setzen, wenn die Mechanismen der Krankheit immer noch so unklar sind? Der Standpunkt der US-Gesundheitsbehörde ist klar: Wir haben keine andere Wahl.

 

 

 

New Scientist Deutschland
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