Der Mensch ist keine Echse

Es gibt sympathischere Tiere als die Gila-Krustenechse. Das nordamerikanische Reptil ist träge, stumpfnasig und obendrein auch noch giftig. Der Biss einer Gila-Echse kann für den Menschen tödlich sein. Doch ihr Toxin enthält auch einen Bestandteil, der eine segensreiche Wirkung entfalten kann. Zum ersten Mal isoliert hat ihn in den neunziger Jahren der New Yorker Endokrinologe John Eng. Es handelt sich um das Protein Exendin-4, das eine frappierende Ähnlichkeit mit dem menschlichen Hormon GLP-1 aufweist. Letzteres gehört zu den sogenannten Inkretinhormonen, die nach einer Mahlzeit dafür sorgen, dass die Bauchspeicheldrüse Insulin produziert. Bei Diabetikern ist dieser Me- chanismus zur Steuerung des Blutzuckerspiegels gestört.

John Engs Entdeckung stieß auf großes Interesse. Neue Wirkstoffe zur Behandlung der Zuckerkrankheit sind immer gefragt. Die Zahl potentieller Nutzer ist enorm: Al- lein mehr als dreihundert Millionen Menschen, so wird geschätzt, darunter mindestens sechs Millionen Deutsche, leiden unter Diabetes Typ 2, früher „Altersdiabetes“ genannt. Die Tendenz ist deutlich steigend: Ernährungsstil und mangelnde Bewegung führen immer häufiger zu Übergewicht, der Hauptursache dieser Krankheit. Aber die meisten der seit langem bei Typ-2-Diabetikern eingesetzten Wirkstoffe lassen das Gewicht noch weiter in die Höhe schnellen. Eine Alternative zu den herkömmlichen Glitazonen oder Sulfonylharnstoffen war also höchst willkommen.

Im Jahr 2005 wurde mit dem Medikament Byetta erstmals ein synthetischer Nachbau des Gila-Moleküls zur Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen. Heute sind in Europa bereits sieben verschiedene Arzneien auf dem Markt, die den Inkretin-Signalweg beeinflussen. Und Inkretin-Mimetika, mit denen sich der Hormoneffekt nachahmen lässt, sind eigentlich eine gute Lösung des Problems. Denn ihre Aufgabe erledigen sie höchst elegant: Sie stimulieren die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, das blutzuckersenkende Hormon Insulin auszuschütten. Allerdings nur, wenn der Patient isst. Nähert sich der Blutzuckerspiegel wieder normalen Werten, lässt die Wirkung automatisch nach.

Im Gegensatz zu anderen Medikamenten, die von den Patienten schnell einmal überdosiert werden, ist dadurch nie zu viel Insulin im Körper unterwegs. Eine Unterzuckerung (Hypoglykämie) tritt unter Inkretin-Mimetika deshalb praktisch nicht auf. „Das ist schon ein großer Vorteil, denn Hypoglykämien beeinträchtigen beispielsweise unmittelbar die Fähigkeit, Auto zu fahren oder eine Arbeit auszuüben“, sagt Baptist Gallwitz, Diabetesspezialist am Universitätsklinikum Tübingen und Vizepräsident der Deutschen Diabetes Gesellschaft. Diese Zustände erhöhen außerdem das Risiko für Demenz und Herzinfarkt. „Und jeder Unterzucker verschlechtert die Fähigkeit des Patienten, weitere Hypoglykämien wahrzunehmen.“

Da Inkretin-Medikamente für ein vermindertes Hungergefühl und eine langsamere Entleerung des Magens sorgen, nehmen die Behandelten im Durchschnitt zwei bis vier Kilogramm ab. „Das klingt nicht viel, reicht aber häufig schon aus, um die Blutfettwerte zu verbessern und die Aufnahme körperlicher Aktivität zu erleichtern“, sagt Gallwitz. Womöglich können diese Arzneistoffe sogar noch mehr. Laufende Studien sollen belegen, dass sie die Häufigkeit von Schlaganfällen und Herzinfarkten senken. Und die nächste Medikamentengeneration, die noch zu wesentlich stärkerer Gewichtsabnahme führt, ist bereits in der Entwicklung. In Deutschland nehmen Herstellerangaben zufolge derzeit an die siebenhunderttausend Patienten regelmäßig Inkretin-Medikamente ein. Durch die von den Produzenten angestrengten Indikati- onserweiterungen sollen es noch viele mehr werden.

Manche Wissenschaftler beobachten das allerdings mit wachsen- der Sorge. Schon die Wirkweise der Ausgangssubstanz Exendin-4 gibt ihnen zu denken: Diese ist eng gekoppelt an die Lebensweise der Gila-Krustenechse, die häufig tage- und wochenlang nichts frisst und währenddessen ihr Verdauungssystem nahezu stilllegt. Erst bei erneuter Nahrungsaufnahme wird Speichel produziert, der die Organe wieder aktiviert. Unter anderem wächst die Bauchspeicheldrüse dann um bis zu fünfzig Prozent. „Exendin-4 beziehungsweise GLP-1 wirken wie Wachstumsfaktoren“, sagt Edwin Gale, emeritierter Diabetologe von der Universität Bristol, seit Jahren ein Kritiker der Inkretin-Mimetika. „Dass sich die Bauchspeicheldrüse auch beim Menschen vergrößert, ist zwar nicht notwendigerweise schädlich. Es könnte aber passieren, dass dadurch die Ausführungsgänge blockiert werden, durch welche die Drüse Verdauungsenzyme an den Zwölffingerdarm abgibt. Das führt dann zu einer Entzündung.“

Eine solche Pankreatitis ist nicht nur schmerzhaft, sie kann in schweren Fällen auch zu Herz-, Lungen- und Nierenversagen führen. In den meisten Fällen ist eine Pankreatitis reversibel, doch fünf bis zehn Prozent der Betroffenen sterben an den Folgen. Und jede Entzündung erhöht die Wahrscheinlichkeit für eine spätere Krebserkrankung des Organs.

Indizien dafür, dass unter Einnahme von Inkretin-Medikamenten vermehrt Entzündungen und Veränderungen der Bauchspeicheldrüse auftreten, tauchten lange vor der ersten Medikamentenzulassung bereits in verschiedenen Tierversuchsstudien auf. Im Jahr 2011 veröffentlichte Peter Butler von der University of California in Los Angeles dann eine Analyse der amerikanischen Datenbank, die Meldungen von Ärzten über Nebenwirkungen verwaltet. Zwischen 2004 und 2009 waren dort sechsmal so viele Berichte über Pankreatitis bei Patienten eingegangen, die mit Inkretin-Medikamenten behandelt wurden, als bei Patienten, die andere Mittel erhielten. Die Zahl der Fälle mit Bauchspeicheldrüsenkrebs waren unter den Inkretin-Mimetika- Patienten dreimal so hoch wie in der Vergleichsgruppe.

Im Frühling dieses Jahres erschienen zwei weitere, ähnliche Untersuchungen. Die erste ergab, dass unter den Kunden einer großen amerikanischen Krankenversicherung diejenigen, die ein Inkretin-Mittel nahmen, doppelt so häufig wegen einer Bauchspeichel- drüsenentzündung im Krankenhaus lagen wie Diabetiker, die andere Medikamente nahmen. Die zweite Studie beruhte erneut auf der Datenbank, die Stichprobe stammte diesmal aus den Jahren 2011 und 2012. Sie ermittelte ein 25fach erhöhtes Risiko für Pankreatitis. Die Häufigkeit von Bauchspeicheldrüsenkrebs lag, je nach Arzneimittel, zwischen 13,5 und 23 Mal höher. Auch eine oberflächliche Recherche in der Nebenwirkungsdatenbank des deutschen Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte fördert Bauchspeicheldrüsenentzündung als eine der häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen zutage. Und im März legte der Kalifornier Peter Butler mit Kollegen eine Untersuchung der Bauchspeicheldrüsen von 34 Organspendern nach: Die von Typ-2-Diabetikern, die Inkretin-Medikamente genommen hatten, waren im Durchschnitt 40 Prozent größer und zeigten eher Veränderungen, die typisch für die Entstehung von Tumoren sind.

Einen kausalen Zusammenhang weisen die Hersteller zurück. Und tatsächlich ist die Aussagekraft der vorgelegten Stichproben begrenzt: Die Zahlen zeigen nicht, ob die Pankreatitis zweifelsfrei diagnostiziert wurde, welche anderen Risikofaktoren die Patienten für die Erkrankung hatten, welche anderen Medikamente sie nahmen. „Assoziationen beweisen nichts“, sagt Baptist Gallwitz. Insgesamt betrachtet sind die Berichte dennoch beunruhigend. „Es ist nicht genug, um konkret vor der Einnahme der Medikamente zu warnen. Es ist aber genug, um Experten der Sache auf den Grund gehen zu lassen“, sagt Matthias Tschöp, Direktor des Instituts für Diabetes und Adipositas am Helmholtz-Zentrum München.

Inzwischen sind die Fronten zwischen Befürwortern und Gegnern der Inkretin-Medikamente verhärtet. Viele Ärzte halten die Vorteile der Inkretin-Mimetika für weit größer als eventuelle Nachteile. Für die Pharmaunternehmen geht es natürlich um viel Geld. Andererseits haben in den Vereinigten Staaten bereits die ersten Diabetiker auf Schadensersatz geklagt. Die mächtige amerikanische Verbrau- cherschutzorganisation Public Citizen fordert, Inkretin-Mimetika vom Markt zu nehmen. Sie hatte häufig Erfolg, schon mehrere Me- dikamente wurden auf ihr Bestreben hin verboten. Die amerikanische Diabetes-Gesellschaft agierte lange Zeit beschwichtigend, verlangt jetzt aber von den Pharmaunternehmen, ihre gesamten Daten offenzulegen.

Weder die amerikanische noch die europäische Zulassungsbehörde sieht im Moment ein deutlich höheres Risiko als jenes, auf das sowieso hingewiesen werden muss. Vieles deutet darauf hin, dass man sich darauf verständigt, laufende Studien abzuwarten. Sie sollen zwischen 2014 und 2018 abgeschlossen werden. Für Diabetiker bedeutet das also noch mindestens ein Jahr Wartezeit, bis – vielleicht – Klarheit herrscht. 

Frankfurter Allgemeine Sonntagszeitung
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